Peritoneal retention of liposomes: Effects of lipid
composition, PEG coating and
liposome charge
b s t r a c t
Keywords:
Liposome
composition
Liposome charge
PEG coating
99mTc-HMPAO
Peritoneal
retention
Tissue distribution
In the treatment of peritoneal
carcinomatosis, systemic chemotherapy is not quite effective due to the
poor
penetration of cytotoxic agents into the peritoneal cavity, whereas
intraperitoneal administration of
chemotherapeutic agents is generally
accompanied by quick absorption of the free drug from the
peritoneum. Local
delivery of drugs with controlled-release delivery systems like liposomes could
provide
sustained, elevated drug levels and reduce local and systemic
toxicity. In order to achieve an ameliorated
liposomal formulation that
results in higher peritoneal levels of the drug and retention, vesicles composed
of
different phospholipid compositions (distearoyl [DSPC]; dipalmitoyl
[DPPC]; or dimiristoylphosphatidylcholine
[DMPC]) and various charges
(neutral; negative, containing distearoylphosphatidylglycerol [DSPG];
or
positive, containing dioleyloxy trimethylammonium propane [DOTAP]) were prepared
at two sizes of
100 and 1000 nm. The effect of surface hydrophilicity was
also investigated by incorporating PEG into the
DSPC-containing neutral and
charged liposomes. Liposomes were labeled with 99mTc and injected
into mouse
peritoneum. Mice were then sacrificed at eight different time points, and the
percentage of
injected radiolabel in the peritoneal cavity and the tissue
distribution in terms of the percent of the injected
dose/gram of tissue
(%ID/g) were obtained.
The ratio of the peritoneal AUC to the free label
ranged from a minimum of 4.95 for DMPC/CHOL (cholesterol)
100 nm vesicles to
a maximum of 24.99 for DSPC/CHOL/DOTAP 1000 nm (DOTAP 1000) vesicles. These
last
positively charged vesicles had the greatest peritoneal level; moreover,
their level remained constant at
approximately 25% of the injected dose from
2 to 48 h. Among the conventional (i.e., without PEG) 100 nm
liposomes, the
positively charged vesicles again showed the greatest retention. Incorporation
of PEG at this size
into the lipid structures augmented the peritoneal level,
particularly for negatively charged liposomes. The
positively charged
PEGylated vesicles (DOTAP/PEG 100) had the second-greatest peritoneal level
after DOTAP
1000; however, their peritoneal-to-blood AUC ratio was low
(3.05).
Overall, among the different liposomal formulations, the positively
charged conventional liposomes (100 and
1000 nm) provided greater peritoneal
levels and retention. DOTAP/PEG100 may also be a more efficient
formulation
because this formulation can provide a high level of anticancer drug into the
peritoneal cavity and
also can passively target the primary tumor
ترجمه چکیده مقاله:
حفظ صفت لیپوزومها: اثرات ترکیب لیپید، پوشش PEG و بار الکتریکی لیپوزوم
کلمات کلیدی:
ترکیب لیپوزوم، شارژ لیپوزوم، پوشش PEG، Tc-HMPAO، حفظ صفات، توزیع بافت
چکیده
در درمان کارسینوماتوسیس صفاقی، شیمی درمانی سیستمیک با توجه به نفوذ ضعیف عوامل
سایتوتوکسیک به داخل حفره صفاق، کاملا موثر نیست در حالی که مدیریت صفاق داخلی
عوامل شیمی درمانی به طور کلی توسط جذب سریعاز مواد مخدر به صورت رایگان همراه صفاق
می باشد. تحویل محلی داروها با تحویل سیستمهای انتشار کنترل شده مانند لیپوزوم می
تواند به صورت پایدار ارائه شود، سطوح دارویی و کاهش سمیت موضعی و سیستمیک را
ارزیابی کند. به منظور دستیابی به یک فرمولاسیون لیپوزومی بهبودیافته که منجر به
سطوح صفاقی بالاتر دارو و احتباس می شود، وزیکول متشکل از ترکیب های مختلف
فسفولیپیید (دیستروی [DSPC]؛ دیپلومیتوی [DPPC]؛ یا [DPPC؛ یا دیمیستیل فسفاتیدیل
کولاین [DMPC] و بارهای الکتریکی مختلف [خنثی؛ منفی؛ حاوی دیستروی فسفاتیدیدل
گلیسرول [DSPG]؛ یا مثبت شامل دیولیلوکسی تریمتیل آمونیوم پروپان [DOTAP]) که در دو
اندازه 100 و 100 نانومتر آماده می شوند. تاثیر سطح آب دوستی نیز با ترکیب در
لیپوزوم های باردار و لیپوزوم های خنثی DSPC بررسی می شود.
لیپوزوم ها با TC، 99m برچسب گذاری می شوند و در پریتونئوم موش قرار می گیرند.
موش ها سپس در هشت زمان مختلف کشته می شوند، و درصد برچسب رادیویی تزریق شده در
حفره صفاقی و توزیع بافت، از نظر درصد تزریق دوز/گرم از بافت (%ID/G) بدست می
آید.
نسبت AUC صفاقی به برچسب گذاری آزاد در بازه زمانی از حداقل 4.95 برای DMPC /
CHOL (کلسترول) 100 نانومتر وسیله برای حداکثر 24.99 برای DSPC/CHOL/DOTAP، 1000
نانومتر وزیکول (DOTAP 1000) می باشد.
این آخرین وزیکول بارمثبت سطح صفاقی بود. علاوه بر این، سطح آنها در تقریبا 25%
دوز تزریق شده از 2 تا 48 ساعت ثابت باقی مانده است. در میان 100 نانومتر متداول
لیپوزوم (بعنوان مثال، بدون PEG)، وزیکول بار مثبت دوباره بزرگترین احتباس را نشان
داد. ترکیب PEG در این اندازه در ساختارهای لیپید سطح صفاقی را تقویت می کند، بویژه
برای لیپوزومی که بار منفی دارد. بار مثبت وزیکول PEG شده (DOTAP/PEG 100) دومین
سطح بزرگ را پس از 1000 DOTAP دارد، با این حال، نسبت AUC صفاقی-به-خون در آنها
پایین بود (3.05). به طور کلی، در میمان فرمولاسیون لیپوزومی متفاوت، لیپوزوم های
بار مثبت معمولی (100 و 1000 نانومتر) سطوح بزرگتری را نمایش می دهند و حفظ بیشتری
را ارائه می کنند. همچنین اگر DOTAP/PEG100 یک فرمولاسیون متفاوت می باشد زیرا این
فرمولاسیون می تواند سطح بالایی از داروی ضدسرطان را در داخل حفره صفاقی فراهم کند
و همچنین می تواند به صورت منفعلانه تومور اولیه را هدف قرار دهد.
